《生化危机4重制版》的故事以主角里昂营救总统女儿阿什莉为主线，从他被美国政府邀请加入秘密组织开始，经历了一系列惊心动魄的冒险。在西班牙的偏远山区，里昂遇到了各种变异怪物和邪恶势力，包括光明教和其教主萨德勒。在艾达的帮助下，里昂成功救出了阿什莉，并最终消灭了萨德勒，阻止了他的阴谋。故事充满了紧张刺激的战斗和感人的情感纠葛，玩家将体验到一场惊心动魄的生化危机之旅。

公元 1998 年 10 月 1 日，拉昆市遭到美国政府的毁灭性打击，整座城市瞬间灰飞烟灭。虽然里昂有幸逃出生天，但却饱受 PTSD 所苦，每一分每一秒都被残忍不堪的回忆压得喘不过气……美国政府之后「邀请」里昂加入秘密组织，他在克劳瑟少校的严酷训练下，成为了能独当一面的优秀特务。

公元 2002 年，里昂与克劳瑟少校和一支训练有素的小队前往南美，执行「哈维尔行动」，阻止当地毒枭释放生化病毒。虽然任务成功，但代价不斐──只剩里昂跟负伤的克劳瑟还活着。之后，克劳瑟因伤而被强制退役，不知所踪。里昂最后一次听到他的下落是于意外中死去。

公元 2004 年，美国总统的女儿：阿什莉．葛拉罕，从大学返家的途中遭到绑架。由于负责营救行动的专责小组怀疑有内鬼，因此将整起事件列为最高机密，并且只派身家清白的里昂孤身前往西班牙的偏远山区，寻找并救出阿什莉。在两位西班牙警察的帮助下，里昂来到了事发地，并从警察的口中得知当地很常有人失踪，已经见怪不怪了。

老警察下车小解，却迟迟未归，里昂无奈之下只好动身寻找他的踪影。进入一间小屋时，他好声好气地询问屋主有没有看到警察，但对方却没有搭理，而且精神恍惚……就在里昂发现地上竟然有染血的警员证时，老先生发疯似地举起斧头朝里昂劈过来──里昂举起小刀招架，接着出脚踢断他的脖子，当场置对方于死地。

里昂拿出手电筒跟手枪，持续搜索小屋，最后在地下室发现老警察的尸体，还从无线电传来的通讯得知，另一名留守在警车的警察也遭到攻击。里昂赶紧离开这个鬼地方，却意外发现刚刚已经死掉的老先生，竟然边发出诡异的虫叫声、边朝里昂冲过来。里昂开枪再度击毙老先生后，躲过前来查看小屋的敌人，偷偷摸摸地来到二楼，发现墙上有阿什莉的资料。他马上联络哈妮根，告诉她阿什莉很有可能就在这村子里，并请哈妮根引导，好让他能前往附近的湖泊。话才说到一半，三名暴徒忽然砸开门攻击里昂，里昂只好跳窗逃命。

穿过摇摇欲坠的吊桥，来到一座小村子。里昂透过望远镜观察到几十个村民将年经警察绑在木桩上，然后举起火把将他活活烧死。从这一连串的排外行为便可以得知，只要被抓到铁定没有好下场。但里昂有任务在身，不能就这样退缩──即便暴民们纷纷拿出武器想杀死入侵者，还出动染血电锯，里昂依然凭借过人的技巧，一一击退来势凶猛的暴民。不过在打到一半时，远方忽然响起了钟声──这些村民在听到钟声后竟然主动放下武器，就这样放过里昂，然后缓步离开。虽然里昂不清楚到底发生了什么事，也有很多问题想问，但眼下也因为捡回一条命而松了一口气。

哈妮根这时传来通讯，告诉里昂附近有座巨型风车，穿过去后就能抵达湖泊。里昂一刻也不敢停留，总算抵达了盖在湖泊旁边的小屋。虽然没有找到阿什莉，但倒是发现了被绑在麻布袋里、名叫路易斯的男子。然而就在里昂要帮对方解开束缚时，却遭到一名高大的男子袭击，被击晕过去。袭击者没有马上杀死里昂，反而将不明物注入里昂体内，并把他跟路易斯用锁链和手铐绑在一起。

里昂醒来后试图挣脱。在与路易斯「闲聊」时，他表示知道里昂是来找一名失踪女孩，还说村民将她转移到教堂里──这也让里昂直觉眼前的男子并不单纯，显然不是路人这么简单。不料，大动静引来了看守，好在里昂用锁链缠住看守的脖子并利落扭断，顺利干掉对方，也用钥匙打开手铐。本来想再跟路易斯「聊聊」，但对方已经先走一步，里昂于是请哈妮根挖对方的底细，查查这位路易斯到底是什么来头。里昂在抢回个人装备后逃出牢笼，使尽九牛二虎之力甩开追杀过来的愤怒村民，来到一栋豪华大宅里。不幸的是，先前袭击里昂的高大男子再度出现，一手掐住里昂的脖子并高高举起，毫无来由地说出「里昂的血液已经接受了圣赐」。

这时，窗外有人朝高大男子开枪，救了里昂一命。而高大男子在捡起帽子后离开房间，不知所踪。里昂喘口气重整态势，哈妮根这时候来讯，原来路易斯曾是保护伞的研究员──听到保护伞时里昂整个人火都上来了，还很后悔救出那个烂人。虽然难以平息怒火，但眼下仍然要以任务为优先，救出阿什莉才是最重要的。来到教堂后，里昂发现出入口皆被锁死，无法轻易进入，因此循着找到的线索抵达湖边，打算搭乘小艇穿越湖泊去另一头找钥匙。意想不到的是，湖泊里竟然有无比巨大的残暴生物，嘴巴大到可以一口吞掉里昂。里昂在慌乱中拿出鱼叉，使尽洪荒之力猛力一丢，成功干掉大鱼。然而，里昂却在这时吐血，又因筋疲力尽而昏过去。

梦里，他见到一名神秘男子，又目睹自己的身体正在发生诡异的痛苦转变──猛然惊醒后才发现那真实到不行的体验只是个恶梦，现实的身体依然完好无缺。冷静下来后，里昂上岸寻找钥匙，中途被有着人类的身体、头部却转变为无数触手的怪物攻击──而且还不只一只。怪物的触手长着锋利的尖齿，挥舞起来强而有力，被划到非死即伤。里昂拉开距离，冷静地开枪，好在子弹还能杀死怪物。

拿到钥匙后，里昂回到教堂，总算找到了被绑架的阿什莉。不过饱受惊吓的阿什莉无法冷静下来，还一股脑地攻击里昂。出房间后，两人从二楼窗户看到了正朝这里过来、拿着火把与干草插的村民……霎那间，有道声音传进里昂与阿什莉的脑袋里，令两人感到一阵不适，而且声音的主人貌似也在向村民们传达指示，要他们拦住两位美国人。

情况紧急，里昂要阿什莉相信自己，一定会把她安全送回家。里昂首先从高处跳出教堂，然而阿什莉却因为恐惧而迟迟不敢跨出一步。里昂保证会接住她，阿什莉这才往外一跳──被里昂公主抱，心脏蹦蹦蹦地跳很快。里昂联络哈妮根，告诉她已救出阿什莉，而哈妮根则回应会派出直升机接他们离开。两人在前往撤离地点时，村民们使出浑身解数，非要抓住他们不可。逃跑到一座吊桥时，路易斯忽然开门伸出援手替他们解围。尽管里昂将路易斯按在墙上逼问对方到底来这里做什么，但在得到答案前村民们却杀进来搅局，里昂只好与路易斯暂时联手，共同抵御来犯的敌人。

战斗期间，里昂发现路易斯的身手不凡，而且在面对危险时依然能轻松应对。击退敌人后，阿什莉却没来由地咳出鲜血。路易斯在看到后，告诉他们因为阿什莉被注射了「普拉卡」，所以才会有这个症状；而且这个普拉卡也同样注射到这座村子的每一位居民里，因此如果不赶快移除，阿什莉最终会变得跟他们一样。不过好在路易斯知道该怎么处理，也愿意帮助阿什莉──里昂倒是对路易斯疑神疑鬼，毕竟素未谋面过的人竟然会好心提供帮助，这怎么想都不合理。

分道扬镳后，路易斯在路上遇到了穿着一袭红色劲装的艾达。不过艾达没有给路易斯好脸色，直接问「琥珀」在哪里，还把丑话说在前头，要路易斯交出琥珀才会带他离开这里。为了能逃得远远的，路易斯也只能照办。

由于天气越来越恶劣，哈妮根告诉里昂直升机无法准时抵达，并为没有帮上忙感到抱歉。里昂冒险带着阿什莉寻找安全处，结果却再度被高大男子袭击。这名可以将铁条掰弯的男子要里昂放弃毫无意义的挣扎，并交出身体好献给他们信仰的神。里昂当然不会如对方所愿，二话不说扔出汽油桶，想用大火烧死难缠的跟屁虫，不料对方竟然在火海中活下来，还变成丑陋的怪物，与里昂在陷入大火的小屋里激战。里昂一边闪避攻击，一边躲开高温，站稳脚步朝怪物射击。好在最后成功化解危机，并在房子倒塌前抓紧脚步离开，也幸好阿什莉并没有受伤。

两人往前走，来到了一座古老的城堡。路易斯传来讯息，说他拿到了可以抑普拉加的药，约好在城堡的中庭碰面。进入城堡内部，来到了象是大厅的地方，这时一位身穿奇装异服、脸上涂满胭脂、名叫拉蒙的男子，亲自出来迎接里昂跟阿什莉。拉蒙开门见山，要里昂交出阿什莉，还说只要把阿什莉用作源头，那么美国乃至整个世界都会满载主的恩典──这正是萨德勒教主的宏图大志。但里昂跟阿什莉可不会乖乖听话，拉蒙只好派出手下强行抓人。

在打倒一波又一波的敌人后，阿什莉的病情忽然加重，甚至在里昂面前晕倒──但猛然抽走里昂的小刀，毫不犹豫地刺过去。一反常态的的阿什莉见没有杀死里昂，于是拿刀瞄准自己的脖子，却又忽然间像醒过来般意识到自己做错事后，难过地跑离里昂身边。

里昂抓紧时间，在城堡内部四处寻找阿什莉，深怕她遭遇不测。在检查一间房间时，艾达拿着手枪指向里昂的后背。里昂感叹六年不见，竟然会以这种方式见面──随即抽出小刀反击，并成功扭转情势。不过里昂也并不是真的要杀死艾达，毕竟她也不是没有帮助过里昂，只是两人的立场不同罢了。艾达要里昂别管阿什莉了，趁早离开保全自己比较好。但里昂不是那种会轻言放弃的男人，而他的回答也在艾达的意料之内，于是在短暂见面后便从窗户离开。

里昂后来找到了阿什莉，但她却要里昂别过来，因为怕自己又会伤害里昂。她的血管已经变黑，身体明显出现异状，很怕自己的情况会一直恶化下去，无法变回原本的自己。里昂语气放柔，安慰她害怕本身并没有错，但不能一直逃避，坐在她旁边不断鼓励脆弱的女孩要坚强起来。好在阿什莉重新打起精神，愿意再次相信里昂。

就在他们出发去找路易斯时，却不慎中了敌人的计，被迫分开。里昂被关在笼子里顽强抵抗，阿什莉则在逃离敌人的追击后，选择鼓起勇气面对问题，想要凭着自己的力量救出里昂。然而在救援的途中，却被由怪物寄生的盔甲骑士攻击，手无寸铁的阿什莉只能匆忙逃跑。好在最后仍然排除万难，丢给里昂能打开牢笼的钥匙，但却不幸被怪物抓走，下落不明。

艾达在用无线电向威斯卡汇报时，正好目睹到抓走阿什莉的怪物正走向王座厅。她将这个情报告诉里昂，好让里昂能抓紧时间追击。不过在来到王座厅时，无数不怀好意的大飞虫却挡在路上，里昂只好用子弹大肆驱虫一番。总算找到阿什莉时，拉蒙却派怪物压制住里昂的行动，还让教徒逼阿什莉喝下不明的黑色液体，加速身体的变化。在拉蒙的一声令下，里昂被丢入黑暗的大洞里，好在身手矫捷的他抓住锁链，才没有摔成肉酱。

里昂涉水穿过阴森的地下洞窟，搭乘电梯往地表迈进。门一打开，迎接他的是手中拿着药物的路易斯。在施打抑制剂后，里昂确实感受到身体有好转的迹象，但这只不过是拖延之计，仍然得想办法移除体内的普拉加。里昂这时候告诉路易斯，要完全相信曾为保护伞做过事的人实在很困难，也不明白路易斯竟然会为了他们豁出性命，还不要求任何回报。路易斯则表示，光明教在这地底下的琥珀沉积物里发现了普拉加，之后也因缘际会为光明教工作，却铸下许多无可挽回的大错。不过他想改变，不想再继续伤害无辜的人──先从拯救眼前的两位美国人开始，一点一点弥补，也能慢慢让自己的良心舒坦些。

就在他们只差一步就能重返地面之际，背后中刀的路易斯倒在里昂的面前──袭击他的人让里昂大感意外，竟然是曾经的导师兼战友、本该在两年前死去的克劳瑟少校！里昂在震惊之余，也意识到能打倒阿什莉的护卫并绑走的狠角色正是身手不凡的他。一开始，里昂以为克劳瑟只是被光明教控制住，不相信曾经正直的他会落到如此下场。但在互用刀子交手的过程中，他才知道原来克劳瑟是为了追求强大力量，于是加入邪教──他是基于自由意志来行动，而且乐在其中。眼看克劳瑟动真格，里昂也不敢大意，每一次的挥刀与每一个招架都无比谨慎，但仍然不敌克劳瑟。

千钧一发之际，路易斯朝克劳瑟开枪，这才让他暂时饶过里昂──下次见面可就没这么好运了。路伊斯不堪重伤，跌坐在地，临死之前交给里昂实验室的钥匙，告诉他实验室里面有能一劳永逸地除掉普拉加的设备。他点了一根菸，用尽力气跟里昂说「人是会变的」，随后便撒手人寰。里昂打从心底感激路易斯的所作所为，也彻底对他改观，并发誓要除掉克劳瑟。

拉蒙将阿什莉交给克劳瑟时，里昂这才杀到，但却只能眼睁睁看着克劳瑟带走阿什莉。拉蒙这时又向里昂长篇大论，但里昂不想听他废话，直接开枪替他省下口水。未料，拉蒙也变成了能用长长触手灵活移动的怪物，还会从远距离朝里昂吐出炙热的黑水──他要亲自吃光里昂的血肉。不过这一路走来，里昂已经累积了与怪物的丰富战斗经验，自然是没把拉蒙放在眼里，甚至还让他受尽痛苦地死去。

来到外面，里昂发现克劳瑟开着快艇离开，也打算开船追过去。不过艾达却在这时现身，还跟里昂说船由她开。路途上，里昂告诉艾达自从拉昆市事件后，他已经不再是以前的自己，还反问艾达有没有改变，是不是又想利用他。但艾达没有正面回答里昂的问题，只是在把船开到目的地后又独自先走一步，还要里昂别想太多。

上岸后，里昂发现这座岛防守森严，不仅有自动机枪，敌人还配备火箭发射筒。里昂尽可能地带上装备与子弹，一路毫不留情地杀掉所有挡路的敌人，克服重重难关后总算进入了囚禁阿什莉的牢房。里昂发现阿什莉的病情严重恶化，于是赶紧帮她施打抑制剂，并守在旁边直到她醒来。不过里昂发现，早些时候他施打的抑制剂正在失去效果。看来时间也不多了……

阿什莉醒来后，艾达告诉里昂山顶上的圣殿是光明教的重要设施，可以去那里寻找路易斯的实验室。在来到一间巨大的仓库后，里昂发现光明教正在将普拉加装箱，貌似要在世界各地大肆散布。此时，这一切的始作俑者、光明教的教主：萨德勒，带领一群信众现身。他很不理解为何两位美国人要如此抗拒神的恩典，并且控制住里昂的身躯让他动弹不得，还命令阿什莉捡起里昂的枪，藉她之手除掉眼中钉。阿什莉极力反抗，努力将枪口从里昂身上移开，但仍然不敌萨德勒的力量而扣下板机──好在手枪卡弹，子弹无法击发。不过萨德勒觉得无关紧要，反正还会有人替他解决，于是带走了阿什莉。

里昂赶紧追过去，却踏进了克劳瑟精心布置的「丛林战场」，不仅得小心陷阱，还得留意会突然攻击过来的克劳瑟。里昂小心翼翼地前进，慢慢逼退克劳瑟……克劳瑟赞赏里昂能走到这一步，于是秀出王牌──他的双手变异成巨大的刀片与爪子，与里昂决一死战。在面对刀枪不入的变异双手面前，里昂抓准时机朝克劳瑟的头部与身体开枪，慢慢削弱他的力量……最后，克劳瑟满身是伤地倒在地上，要里昂做他该做的。里昂捡起克劳瑟的刀子，捅向昔日正直的军人、曾经的良师益友，给他致命一击。克劳瑟在死前也很自豪地说没有白教里昂……或许他也知道自己终会死于里昂之手。

在前往山顶的途中，里昂遭到敌人的重型机枪压制。苦无解决办法之际，一架武装直升机前来解围，替里昂开路──来者是哈妮根派来的增援，协助里昂救出阿什莉。一路上，麦克精湛的射击帮里昂省下不少事，还要载里昂直接飞向山顶。然而在接里昂时，直升机却遭到萨德勒派出的大飞虫攻击，驾驶员不幸殉职。剩下到山顶的路，里昂只能自己来了。

洞穴里，萨德勒正在举办仪式，并且再次控制住里昂。他在这时候告诉里昂，只要将圣赐散布到全世界，就能让所有人类的身心融为一体，创造没有悲伤、没有纷争的幸福世界──而要能实现这一切的开端，就得先控制住世界上最强的国家：美国。这也是光明教要绑架阿什莉的最大理由。但里昂知道萨德勒口中的幸福，是以没有自由意志、受人摆布的六十亿魁儡为代价，因此无论如何都不会同意，还必须拚上性命阻止他的阴谋。

就在里昂要被萨德勒「接管」之际，艾达从高处持冲锋枪扫射，打断萨德勒的仪式，也让恢复自由的里昂能抱走阿什莉。然而萨德勒在吃了这么多子弹后，竟然一点事也没有，还想夺回阿什莉。艾达留下来替他们断后，拖住萨德勒。

里昂步履维艰地前进。尽管身心俱疲，脑袋里还响起了萨德勒的声音，甚至看到了可怕的幻像，但里昂依然咬紧牙关，不愿轻言放弃，一步一步朝实验室走去……这一次，一定会不一样。最终，他将阿什莉放在手术台上，启动路易斯的设备成功消灭阿什莉体内的寄生虫。在看到阿什莉总算脱离险境后，里昂松了一口气，却也昏过去。

醒来后，里昂发现阿什莉不仅帮他除掉了体内的寄生虫，还找到一张画有逃生出口的地图。前往出口的途中，两人发现被吊起来的艾达。虽然里昂知道这是陷阱，但也不能放着不管，于是要阿什莉在原地等待，独自前往救援艾达。

帮艾达解开束缚后，两人联手朝萨德勒开上数枪。而萨德勒则愤怒地朝着他们大吼，还将自己的身体转化为巨大的怪物，要将拒绝加入光明教的罪大恶极之人碎尸万段──先从破坏这一切计划的里昂开始。

在巨大的怪物面前，里昂用上了所有的武器与装备，并不时闪避挥过来的触手、迅速躲开飞喷而来的炙热黑色液体，抓准时机一一击破长在脚上的巨大眼珠。然而因为火力不足，始终无法有效伤到萨德勒。好在这时艾达丢出了火箭筒，里昂这才可以使用强力武器给予萨德勒致命一击，彻底铲除这个令人作恶的毒瘤。

一切终于结束后，艾达「接手」了琥珀，随后踏上前来接她的直升机，并扔给里昂一串吊有小熊吊饰的钥匙，让里昂跟阿什莉趁小岛被爆炸吞没前，抓紧时间搭水上摩托车离开这里。