《死亡空间重制版》剧情紧张刺激，工程师艾萨克在石村号上寻找女友妮可，却遭遇变异体袭击。在一系列惊心动魄的冒险中，艾萨克不仅要对抗恐怖的生物，还要揭示隐藏在背后的秘密。故事真相大白，艾萨克在击败最终Boss后，发现自己深陷阴谋之中，而真正的恐怖似乎才刚刚开始。

凯利昂号登陆石村号，奉命检查并排除石村号的故障，工程师艾萨克（Issac Clarke，游戏主角！全宇宙最淡定、最暴力、心理素质最好、功夫最高的工程师，没有之一！）反复查看身处石村号女友妮可发来的录像，录像中，妮可显得非常恐慌，无助，她告诉艾萨克，她很爱他。其实艾萨克的到来既是为了执行修理石村号的命令，同时就是为了寻找自己在石村号上当护士的女友妮可。这些人刚登上I石村号，就发现这里已经变成了“鬼城”。不久之后，主角艾萨克一行就受到了变异体的攻击，而艾萨克自己被迫和其他组员分开，独自求生，他的队友也只剩下哈蒙德和肯德拉（Kendra）。

艾萨克在不断受到变异体袭击的同时，穿梭于石村号的不同区域进行各种修理任务，并成功联系到了另一艘飞船USG Valor（这个不好翻译）。同时遇到了变得快发狂的博士，发狂的博士已经创造出了可怕的生物：再生怪（春哥！）。为了消灭再生怪，艾萨克将其封闭在冷冻仓里并向宇宙发射出去。谁知USG Valor刚好赶到，并且恰好又接收了这个冷冻仓。船上的人员在不知情的情况下，打开了冷冻仓，导致Valor上的人员被再生怪杀光，并且撞上了石村号的货物舱。

艾萨克在凯恩博士等人的帮助下，成功拿到了USG Valor的能源核心，用来为石村号上一艘已经损坏的穿梭艇提供能源，但是哈蒙德却不幸地在夺取能源核心的过程中被杀。凯恩博士经过研究认为只有信标送回到神盾七号行星上并且消灭巨大生物“母脑”（Hive Mind，神啊……这个词语怎么翻译才好？）才可以终结这一切，艾萨克同意了，并计划用修好的穿梭艇把信标送回去。谁知一切准备就绪的时候，肯德拉突然叛变，抢了载有信标的穿梭艇，独自跑路了。原来肯德拉是统一教教会高层派遣的特工，目的就是抢夺石村号上的圣物，并把它带回地球。肯德拉逃走的时候，透露说，其实这个Marker是几百年前地球上被发现的原版Marker的复制品，原来的那个Marker被认为是外星生物之源，而在神盾七号行星上发生的一切都是一次实验而已。在这个时候，既惊又怒的艾萨克得到了他的女友妮可的帮助，成功地利用石村号上的设备召回了穿梭艇，而肯德拉在艇被召回之前，坐逃生艇出逃了。

之后，艾萨克成功地把Marker送回到了它出土的地方。但肯德拉又再次出现，并向Isaac播放了妮可自杀的片段。Isaac这才恍然大悟，自己心爱的女友早就死了，在石村号上一次次帮助他的只是自己幻想出的妮可而已，而这幻想正是在Marker影响下的产物，是Marker让他把Marker送回来，Make this whole again!（让他们再次合为一体！）但最后，肯德拉也难逃恶人有恶报的命运，死在最终Boss Hive Mind手下。Isaac则拼了性命，终于打倒了Hive Mind，也顾不得Marker了，逃上了穿梭艇，立刻起飞逃出了这个噩梦，但他真的能逃走吗?当在艇上的Isaac稍稍送了一口气的时候，突然旁边的驾驶座上有一些轻微的响声，侧头一看，只见一个变异体向自己扑来，而那个变异体的相貌酷似妮可……